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機器學習是許多生物學家用來分析大量數據的計算工具，幫助他們識別潛在的新藥。麻省理工學院的研究人員現在已經在這些類型的機器學習算法中加入了一個新的特性，從而提高了他們的預測能力。
利用這種新的方法，計算機模型可以解釋他們分析數據的不確定性，麻省理工學院的研究小組發現了幾種有希望的化合物，這些化合物的目標是導致結核病的細菌所需的一種蛋白質。
這種方法以前曾被計算機科學家使用過，但尚未在生物學上得到應用，也可能在蛋白質設計和許多其他生物學領域有用，西蒙斯數學系教授、麻省理工學院計算機科學和人工智能實驗室(CSAIL)計算和生物學小組負責人邦尼·伯杰(Bonnie Berger)說。
“這項技術是已知的機器學習子領域的一部分，但人們還沒有把它引入生物學，”Berger說。“這是一個范式的轉變，絕對是生物探索的方式。”
Berger和Bryan Bryson是麻省理工學院的生物工程助理教授，也是MGH、MIT和哈佛的拉根研究所的成員，他們是這項研究的高級作者。細胞系統。麻省理工學院研究生BrianHie是論文的主要作者。
更好的預測
機器學習是一種計算機建模，在這種模型中，算法學習根據已經看到的數據進行預測。近年來，生物學家開始利用機器學習來搜索潛在藥物化合物的龐大數據庫，以找到與特定目標相互作用的分子。
這種方法的一個局限性是，當他們分析的數據與他們接受訓練的數據相似時，這些算法表現得很好，但它們并不擅長評估那些與他們已經看到的分子有很大不同的分子。
為了克服這一問題，研究人員使用了一種叫做高斯過程的技術，將不確定性值分配給算法所訓練的數據。這樣，當模型分析訓練數據時，他們也會考慮到這些預測的可靠性。
例如，如果進入模型的數據預測某一特定分子與目標蛋白質的結合程度，以及這些預測的不確定性，該模型可以利用這些信息對蛋白質-目標相互作用進行預測，這是它以前從未見過的。該模型還估計了自己預測的確定性。在分析新的數據時，模型的預測對于與訓練數據有很大不同的分子來說，其確定性可能較低。研究人員可以利用這些信息來幫助他們決定實驗測試哪些分子。
這種方法的另一個優點是該算法只需要少量的訓練數據。在這項研究中，麻省理工學院的研究小組用72個小分子及其與400多個蛋白質的相互作用(稱為蛋白激酶)對模型進行了訓練。然后，他們能夠使用這個算法分析近11000個小分子，這些小分子是從鋅數據庫中提取的，鋅數據庫是一個公開可用的儲存庫，含有數百萬種化合物。其中許多分子與訓練數據中的分子非常不同。
利用這一方法，研究人員能夠識別出與他們所加入的蛋白激酶具有非常強的結合親緣關系的分子。其中包括三種人類激酶，以及在結核分枝桿菌中發現的一種激酶。這種激酶，PknB，是細菌生存的關鍵，但不是任何一線結核病抗生素的目標。
研究人員隨后通過實驗測試了他們的一些最成功之處，以了解他們與目標的結合程度，并發現模型的預測非常準確。在模型給出的最確定的分子中，大約90%被證明是真正的命中--遠高于現有用于藥物篩選的機器學習模型的30%到40%的命中率。
研究人員還使用相同的訓練數據來訓練不包含不確定性的傳統機器學習算法，然后讓它分析相同的11000個分子庫。他說：“沒有不確定性，這個模型就會變得非常混亂，它提出了與激酶相互作用的非常奇怪的化學結構。”
然后，研究人員采取了一些最有前途的PknB抑制劑，并測試他們在細菌培養培養基中生長的結核分枝桿菌，并發現它們抑制細菌的生長。這些抑制劑也在感染細菌的人免疫細胞中起作用。
一個好的起點
這種方法的另一個重要因素是，一旦研究人員獲得額外的實驗數據，他們就可以將其添加到模型中，并對其進行再培訓，從而進一步改進預測。研究人員說，即使是少量的數據也能幫助模型變得更好。
Hie說：“每次迭代都不需要非常大的數據集。”“你可以用10個新的例子重新訓練這個模型，這是一個生物學家很容易產生的東西。”
布萊森說，這項研究是多年來首次提出新的分子，可以針對PknB，并且應該給藥物開發人員一個很好的起點，可以嘗試開發針對激酶的藥物。他說：“我們現在為他們提供了一些新的線索，超出了已經公布的范圍。”
研究人員還表明，他們可以利用同樣的機器學習來提高綠色熒光蛋白的熒光輸出，綠色熒光蛋白通常用于標記活細胞內的分子。它也可以應用于許多其他類型的生物學研究，Berger說，他現在正用它來分析推動腫瘤發展的突變。
